Как вылечить миелодиспластический синдром

Миелодиспластическим синдромом называют группу гетерогенных клональных заболеваний крови, объединенных следующими признаками: неэффективный гемопоэз, периферическая цитопения, дисплазия в одном или более ростке кроветворения с высоким потенциалом трансформации в острый миелоидный лейкоз.

ⓘ Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром — группа гетерогенных клональных заболеваний, характеризующаяся наличием цитопении в периферической крови, дисплазии в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз.

МДС сегодня является одной из самых сложных проблем гематологии. Лишь недавно лечение МДС вышло за рамки поддерживающей терапии, проводившейся с целью облегчения симптомов.

МДС — это патология старшей возрастной группы. 80 % случаев МДС приходится на лица старше 60 лет. МДС в детском возрасте встречается крайне редко. В европейских странах среди лиц 50-69 лет регистрируется 40 новых случаев МДС на 1 миллионов населения, а среди лиц 70 лет и старше — 150 новых случаев на 1 миллионов населения. Заболеваемость МДС в РФ в среднем составляет 3-4 случая на 100 тысяч населения в год и увеличивается с возрастом.

Причины и классификация миелодиспластического синдрома

Классификация миелодиспластического синдрома [1,6,18-20]:  Рефрактерная анемия. Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами. МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром).

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания. А. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. Б. Хронический миеломоноцитарный лейкоз. В. Хронический миелоидный лейкоз, РН-негативный.  Синдром Дауна. А. Транзиторное нарушение миелопоэза. Б. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.  МДС sui generis (своеобразный). А. Рефрактерная цитопения (менее5% бластов в костном мозге). Б. Рефрактерная анемия с избытком бластов (5-20% бластов).

С учетом причин развития различают два типа миелодиспластического синдрома: первичный (идиопатический) и вторичный. Идиопатический вариант выявляется в 80-90% случаев, диагностируется преимущественно у пациентов старше 60 лет. Причины возникновения установить не удается. В числе факторов риска первичного миелодиспластического синдрома – курение, повышенный уровень радиации при выполнении профессиональных обязанностей или проживании в неблагоприятной экологической зоне, частый контакт с бензином, пестицидами и органическими растворителям, некоторые наследственные и врожденные заболевания (нейрофиброматоз, анемия Фанкони, синдром Дауна).

Вторичный вариант миелодиспластического синдрома наблюдается в 10-20% случаев, может возникать в любом возрасте. Причиной развития становится химиотерапия или радиотерапия по поводу какого-то онкологического заболевания. В число лекарственных средств с доказанной способностью вызывать миелодиспластический синдром включают циклофосфан, подофиллотоксины, антрациклины (доксорубицин) и ингибиторы топоизомеразы (иринотекан, топотекан). Вторичный вариант отличается более высокой резистентностью к лечению, более высоким риском развития острого лейкоза и более неблагоприятным прогнозом.

Читайте также:  Гемофилия у детей: причины, симптомы и лечение

В современной редакции классификации ВОЗ различают следующие типы миелодиспластического синдрома:

  • Рефрактерная анемия. Сохраняется более полугода. В анализе крови бласты отсутствуют либо единичные. В костном мозге дисплазия эритроидного ростка.
  • Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами. Сохраняется более полугода. В анализе крови бласты отсутствуют. В костном мозге дисплазия эритроидного ростка.
  • Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией. В анализе крови тельца Ауэра отсутствуют, бласты отсутствуют либо единичные, выявляются панцитопения и увеличение количества моноцитов. В костном мозге диспластические изменения менее 10% клеток в 1 миелоидной клеточной линии, бластов менее 5%, телец Ауэра нет.
  • Рефрактерная анемия с избытком бластов-1. В анализе крови тельца Ауэра отсутствуют, бластов более 5%, цитопения и увеличение количества моноцитов. В костном мозге дисплазия одной либо нескольких клеточных линий, бластов 5-9%, телец Ауэра нет.
  • Рефрактерная анемия с избытком бластов-2. В анализе крови увеличение количества моноцитов, цитопения, бластов 5-19%, могут выявляться тельца Ауэра. В костном мозге дисплазия одной либо нескольких клеточных линий, бластов 10-19%, обнаруживаются тельца Ауэра.
  • Неклассифицируемый миелодиспластический синдром. В анализе крови цитопения, бласты отсутствуют либо единичные, тельца Ауэра отсутствуют. В костном мозге дисплазия одного мегакариоцитарного либо гранулоцитарного ростка, бластов более 5%, тельца Ауэра отсутствуют.
  • Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной делецией 5q. В анализе крови анемия, бластов более 5%, возможен тромбоцитоз. В костном мозге более 5% бластов, тельца Ауэра отсутствуют, изолированная делеция 5q.

Анемия

Анемия при миелодиспластическом синдроме встречается очень часто, сопровождается снижением числа эритроцитов и/или гемоглобина в общем анализе крови. У 80% пациентов гемоглобин ниже 100 г/л.

Симптомы анемии

  • постоянная усталость
  • сниженная работоспособность и быстрая утомляемость
  • головная боль и шум в ушах
  • бледность кожи и слизистых оболочек
  • невозможность сосредоточиться
  • одышка при физической нагрузке
  • учащенное сердцебиение

На выраженность симптомов анемии влияют возраст пациента, скорость развития анемии, сопутствующие заболевания.

Диагностика

Основной метод диагностики МДС – лабораторный. При подозрении на миелодисплазию проводятся:

  1. Клинический анализ крови. При этом обнаруживается анемия (макроцитарная), ретикулоцитопения, лейкопения, нейтропения, при синдроме 5q – тромбоцитоз. Примерно у половины пациентов выявляется панцитопения.
  2. Биопсия костного мозга. Цитоз обычно в норме или увеличен, но примерно у 10% пациентов он снижен (гипопластический вариант МДС), есть признаки нарушенного гемопоэза одного или нескольких ростков кроветворения, может обнаруживаться повышенное содержание бластных форм, патологических сидеробластов (эритроциты, содержащие отложения железа). Для идентификации аномальных фенотипов проводят исследование иммунофенотипа костномозговых клеток, это позволяет проводить дифференциальную диагностику МДС и неклональных цитопений, что важно для прогноза.
  3. Цитогенетический анализ. У 40–70 % пациентов обнаруживаются клональные цитогенетические аномалии, особенно часто наблюдается делеция (моносомия) 7 хромосомы (7q), которая является прогностически неблагоприятной.
  4. Определение уровня железа и феритина в сыворотке. Уровни повышены.
  5. Определение эндогенного эриропоэтина (при <500 МЕ/л эритропоэз-стимулирующие агенты обычно обеспечивают хороший терапевтический ответ).
Читайте также:  Лимфомы: причины, признаки, классификация и диагностика, лечение

В 95% случаев диагноз ставится на основании цитологического и гистологического анализа костного мозга.

Диагностика МДС проводится лабораторными методами

Диагностические критерии

Для определения МДС разработаны специальные критерии, т. е. условия, при соблюдении которых ставится данный диагноз. Диагностические критерии следующие:

  • 1-, 2- или 3-ростковыя периферическая (т. е. обнаруживаемая в периферической крови) цитопения;
  • дисплазия: признаки нарушения гемопоэза не менее 10% клеток не менее одного кроветворного ростка;
  • характерные цитогенетические изменения (наличие патологического клона).
Диагностика

Цитопения должна быть стабильной и наблюдаться в течение не менее шести месяцев, однако если обнаруживается специфический кариотип, или ей сопутствует дисплазия не менее двух ростков кроветворения, достаточно двух месяцев.

Для постановки диагноза должны быть исключены другие заболевания, сопровождающиеся клеточной дисплазией и цитопенией.

При выявлении цитопении без других признаков МДС диагностируют идиопатическую цитопению, значение которой не установлено; при выявлении дисплазии без цитопении – идиопатическую дисплазию, значение которой не установлено. При этом требуется постоянное наблюдение пациента с повторным исследованием костного мозга через 6 месяцев, поскольку оба этих диагноза способны прогрессировать до МДС и острого миелоидного лейкоза (или другого миелопролиферативного заболевания).

Дифференциальная диагностика

МДС дифференцируется со следующими заболеваниями:

  • анемии (прежде всего, мегалобластическая, сидеробластическая и апластическая);
  • острый миелоидный лейкоз;
  • лейкопения с нейтропенией;
  • первичная иммунная тромбоцитопения;
  • клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом;
  • первичный миелофиброз;
  • ВИЧ;
  • тяжелая интоксикация различной этиологии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Минимальные диагностические критерии МДС включают обязательные диагностические условия (цитир. По NCCN, 2009)[6] — стабильная цитопения не менее 6 месяцев, (за исключением случаев, когда цитопения сопровождается специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения — в этих случаях длительность стабильной цитопении должна составлять не менее 2 месяцев).

  • исключение других заболеваний, которые могут стать причиной развития дисплазии или/и цитопении.

В дополнение к этим двум диагностическим условиям для установления диагноза МДС необходимо соответствие хотя бы одному из трех основных критериев:

  • дисплазия (≥ 10 % клеток одного или более из трех основных ростков кроветворения в костном мозге).
  • содержание бластов в костном мозге 5-19 %.
  • специфический кариотип, например делеция (5q), делеция (20q), 8 или −7/делеция (7q).

Кроме того, для диагностики МДС используются дополнительные критерии, в том числе результаты проточной цитометрии, гистологического и иммуногистохимического исследования костного мозга, выявления молекулярных маркеров.

Морфологическое исследование биоптатов, полученных путем билатеральной трепанобиопсии, является полезным, помимо верификациидиагноза самого МДС, с точки зрения дифференциальной диагностики с лимфопролиферативными и другими миелопролиферативными заболеваниями.[6]

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

1

Выполнен общий клинического анализ крови

А 

2

Выполнен биохимический анализ крови с обязательным определением уровня ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевины, креатинина, глюкозы, К , Na , Са

А

1

3

Выполнено определение группы крови и резус-фактора

А

1

4

Выполнена коагулограмма с определением следующих показателей: уровня фибриногена, АЧТВ, ПИ, МНО

А

1

5

Выполнено HLA – типирование пациента и сиблингов

А

1

6

Выполнено серологическое исследование маркеров гепатитов B,C,D

А

1

7

Выполнено УЗИ органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза

А

1

8

Выполнено КТ грудной клетки

А

1

9

Выполнено ЭКГ

А

1

10

Выполнено ЭХО-КГ

А

1

11

Определен уровень сывороточных иммуноглобулинов

В

2

12

Выполнено Иммунофенотипирование периферической крови

В

2

13

Проведена проба Кумбса

В

2

14

Проведена проба с ДЭБ

В

2

15

Проведен Электрофорез гемоглобина

В

2

16

Выполнено морфологическое исследование костного мозга

А

1

17

Выполнена трепанобиопсия костного мозга

А

1

18

Проведено Цитохимическое, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование костного мозга

А

Читайте также:  Метгемоглобинемия лечение. Метгемоглобинемия

Миелодиспластический синдром – прогноз жизни

Предположительная продолжительность жизни при миелодиспластическом синдроме рассчитывается по разработанной системе WSS. При ее использовании учитывают три основных фактора, за каждый насчитывают 0–3 балла:

  • кариотип (плохой, средний, хороший) – 0–2 балла;
  • вид заболевания – 0–3 балла;
  • необходимость проведения гемотрансфузии: присутствует – 1 балл, нет – 0 баллов.

Полученные показатели суммируются, и определяется группа риска. На основе нее строятся предположения относительно возможной продолжительности жизни:

  • 0 баллов – 10–11 лет;
  • 1 балл – 5 лет;
  • 2 балла – 3–4 года;
  • 3-4 балла – 1,5 года;
  • 5-6 баллов – 8 месяцев.

Симптомы

Могут иметь место частые беспричинные обмороки

Симптоматика возникает, когда заболевание уже достаточно сильно развито. Первичные симптомы, такие как единичные точечные кровоизлияния под кожей, появление синяков от незначительных ударов и бледность, редко замечаются больным. Когда состояние становится тяжёлым, развиваются следующие признаки болезни:

Симптомы
  • слабость, приводящая к непереносимости физических нагрузок,
  • частые обмороки, которые происходят без видимых на то причин,
  • сильные головокружения,
  • регулярные обильные кровотечения из дёсен и носа,
  • сильная бледность,
  • подверженность инфекционным заболеванием и грибковым поражениям,
  • образование синяков даже от простого нажима,
  • одышка,
  • быстрое исхудание,
  • сильные боли в области тазобедренного сустава,
  • выраженная дрожь в теле,
  • нарушения дыхания,
  • боли неопределённого характера,
  • нервозность,
  • сильная потливость,
  • высыпания на коже.

При развитии симптоматики состояние больного ухудшается стремительно, и обойтись без обращения за врачебной помощью в такой ситуации нельзя.

Миелодиспластический синдром – диагностика

Перед тем как выставить диагноз миелодиспластический синдром, анализ крови проводят неоднократно. Развернутое исследование помогает установить, какой непосредственно тип клеток подвергается патологическим изменениям. Эта информация используется для назначения курса терапии в дальнейшем. Комплексное обследование пациента должно включать:

Миелодиспластический синдром – диагностика
  1. Исследование костного мозга – морфологическое обследование аспирата, трепанобиопсия с гистологией.
  2. Генетический тест для выявления возможных хромосомных мутаций (цитогенетический анализ).