Гемофилия у детей: причины, симптомы, диагностика и лечение

Компания «Рош» объявляет о том, что в России получил регистрацию препарат Гемлибра (эмицизумаб) для применения при гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII в качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений[1]. Сегодня Гемлибра является единственным профилактическим препаратом для пациентов с ингибиторной формой гемофилии А всех возрастных групп, который можно вводить подкожно.

Лечение гемофилии в Германии

Узнать цены на лечение гематологических заболеваний в Германии ЦЕНЫ

Гемофилия – наследственное нарушение свертываемости крови, возникающее в результате врожденной недостаточности или отсутствия одного или нескольких факторов свертывания. Состояние опасно развитием угрожающих жизни кровотечений. Лечение гемофилии и болезни Виллебранда в Германии обеспечивает длительную поддержку недостающего фактора на стабильном уровне.

Болезнь может развиваться спонтанно вследствие аутоиммунных и онкологических процессов. Однако врожденная патология встречается намного чаще. Зарегистрировано 100 случаев на 1 млн. человек. Болеет в основном мужской пол, у женщин заболевание встречается в исключительных случаях.

Общие соображения и клинические синдромы

Классическая гемофилия — это дефицит нормального функционального фактора VIII, болезнь Кристмаса — дефицит нормального фактора IX, а болезнь фон Виллебранда — недостаток как антигенного, так и функционального фактора VIII, а также кофактора этого фактора VIII фон Виллебранда. Факторы внутреннего пути коагуляции определяются по ЧТВ. Факторы VIII и IX являются уникальными и чрезвычайно важными компонентами внутреннего пути, и их недостаток сопровождается увеличением ЧТВ. Другие факторы, уникальные для внутреннего пути, а именно факторы XII и XI, также могут генетически отсутствовать, однако это бывает гораздо реже и проявляется клинически значительно мягче. Определение тромбинового времени характеризует в основном экзогенный путь коагуляции, где фактор VII является основополагающим. Совершенно очевидно, что некоторые факторы, такие как X, V, II и I являются общими для эндогенного и экзогенного путей коагуляции. Таким образом, недостаток факторов VIII или IX обусловливает увеличение ЧТВ при нормальном ПВ. Это отличительный признак гемофилии. Очевидно, что идентификация дефицитного фактора совершенно необходима для определения типа наблюдаемой гемофилии. Его идентификация влияет также на выбор специфического лечения. 

Генетические типы 

Классическая гемофилия (гемофилия А) Гемофилия А — это связанное с полом наследственное заболевание, обусловливающее дефицит VIII фактора свертывания. В зависимости от уровня фактора VIII в крови его дефицит часто определяется как тяжелый (менее 2 % его нормальной активности), умеренный (активность составляет 2—5 %) и небольшой (5—30 % активности). Лишь около 50 % больных с тяжелой формой гемофилии имеют семейный анамнез заболевания. Болезнь Кристмаса (гемофилия В) Гемофилия В — это также связанное с полом наследственное заболевание, приводящее к недостаточной активности IX фактора свертывания. Различают тяжелую, умеренную и мягко выраженную формы заболевания. Более 75 % больных имеют семейный анамнез гемофилии. Данное заболевание клинически неотличимо от гемофилии А. Болезнь фон Виллебранда Это аутосомно-наследуемое заболевание, приводящее к недостаточной активности фактора VIII в коагуляции (VIII-C), иммунологической активности ГУШ-антиген(аг) и VIII фактора фон Виллебранда. Последний — это фактор, корригирующий дисфункцию тромбоцитов, которая обнаруживается при болезни фон Виллебранда. 

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и имеет вариабельные клинические проявления. 

Клинические синдромы гемофилии

Слабовыраженная форма заболевания Эта форма заболевания может оставаться недиагностированной до взрослого возраста, хотя в анамнезе у подобных больных очень часто имеются указания на незначительные, но повторяющиеся эпизоды кровотечения в ранние годы жизни. Сильное кровотечение после небольшой травмы наблюдается редко, но оно может возникнуть вследствие удаления зуба, при тонзилэктомии и других хирургических вмешательствах или после тяжелой травмы. У больных женского пола отмечается легкое образование синяков, что вызывает определенные косметологические трудности, а также обильные менструации. Больные с небольшим дефицитом фактора VIII или IX иногда могут иметь нормальное ЧТВ. Умеренно выраженные и тяжелые формы заболевания Эти формы заболевания обычно наблюдаются в младенческом возрасте или в раннем детстве. Заболевание может обнаружиться после циркумцизии. У младенцев, начинающих ходить, случайное падение может вызвать образование повторных и резко выраженных внутримышечных гематом, а прикусывание губ или языка приводит к сильному кровотечению. Сильное кровотечение могут спровоцировать и стоматологические процедуры. У подростков и у взрослых возможно возникновение гематурии (спонтанное или вследствие физического напряжения). Характерные гемартрозы и глубокие мышечные гематомы наблюдаются уже тогда, когда дети свободно ходят и бегают; их наибольшая частота отмечается у детей школьного возраста и у подростков. Мышечная гематома проявляется болезненностью и напряжением прежде чем появятся такие кардинальные симптомы, как припухлость и повышение местной температуры. Ретроперитонеальную гематому не всегда легко распознать; больной может жаловаться на боль в паху, в месте прикрепления поясничных мышц вследствие кровоизлияния в фасциальное пространство. Кровоизлияния в полость сустава обычно распознаются по ощущению распирания в нем и по ограничению его подвижности. Появляются боль и припухлость в области сустава. Наиболее часто (в убывающем порядке) поражаются коленные, локтевые, голеностопные, бедренные и плечевые суставы. В случае несвоевременного лечения и, следовательно, замедленного рассасывания крови может иметь место хроническая артропатия. Повторные кровотечения в полость сустава ведут к гипертрофии синовиальной оболочки, хроническому воспалению с образованием фиброзных сращений и анкилозированием сустава. Может наблюдаться тяжелая деформация сустава. 

Читайте также: 

Клиническая картина детской гемофилии

Родители могут узнать, что такое гемофилия у детей в любом возрасте. Учитывая наследственный фактор, они должны быть готовы к этому. У новорожденных может появиться кровотечение из пуповины, будут подкожные гематомы.

Проблемы возникнут при прорезывании коренных и молочных зубов. У грудничков редко появляются симптомы болезни, материнское молоко содержит вещества, поддерживающие свертываемость крови у младенца.

Клиническая картина дает о себе знать, когда ребенку исполнится годик. К этому возрасту дети активно изучают мир, начинают передвигаться на двух ногах и падать, ударяться.

Заболевание у ребенка до года никак не проявляется

Симптомы гемофилии в детском возрасте такие:

  • появление крупных гематом после падения. Такие образования плохо рассасываются;
  • долгие кровотечения, которые не соответствуют травме. Простой порез, который за пару минут должен подсохнуть, а он полчаса кровоточит;
  • прорезывание зубиков или экстракция зуба приводит к кровотечению;
  • кровотечение из носа без причины.

По мере развития заболевания у ребенка будут проявляться патологические состояния:

  • неполадки с перевариванием пищи;
  • подъем температуры без причин;
  • кровь в кале и моче;
  • кровоизлияния в суставы, что сопровождается болью, опухлостью, ограниченной подвижностью. Такие явления появляются и проходят, но приводят к деформации суставов.

Кровотечение из носа без причины — первый признак гемофилии у ребенка

Сильное кровотечение начинается не сразу после травмы, а спустя 6-10 часов. Это происходит из-за тромбоцитов, которые бывают в крови тех, кто болен гемофилией.

Гемофилия

Что такое гемофилия?

Гемофилия — это не одно заболевание, а одна из групп наследственных нарушений свертываемости крови, которые вызывают ненормальное или чрезмерное кровотечение и плохую свертываемость крови.

Термин наиболее часто используется для обозначения двух конкретных состояний, известных как гемофилия А и гемофилия В, которые будут основными предметами данной статьи. Гемофилия A и B различаются по специфическому гену, который мутирует и кодирует дефектный фактор свертывания (белок) при каждом из заболеваний.

Редко встречается гемофилия С (дефицит фактора XI), но его влияние на свертываемость гораздо менее выражено, чем у А или В.

Гемофилия А и В наследуются по X-сцепленному рецессивному генетическому паттерну и поэтому гораздо чаще встречаются у мужчин.

Этот тип наследования означает, что данный ген в Х-хромосоме экспрессируется только тогда, когда нормального гена нет.

Например, у мальчика только одна Х-хромосома, поэтому дефектный ген будет находиться на его единственной Х-хромосоме. Гемофилия является наиболее распространенным генетическим заболеванием, связанным с X-образной связью.

Хотя это гораздо реже, у девочки также может быть гемофилия, но у нее должен быть дефектный ген на обеих ее Х-хромосомах или один ген гемофилии плюс потерянная или дефектная копия второй Х-хромосомы, которая должна нести нормальные гены.

Если у девушки есть одна копия дефектного гена на одной из ее Х-хромосом и нормальная вторая Х-хромосома, у нее нет гемофилии, но говорят, что она гетерозиготна по гемофилии (т. е. является носителем).

Ее дети мужского пола имеют 50%-ый шанс унаследовать один мутантный X-ген и, таким образом, имеют 50%-ый шанс унаследовать гемофилию от матери-носителя.

Читайте также:  Хроническое миелопролиферативное заболевание прогноз

Гемофилия А встречается примерно у 1 из каждых 5000 живорожденных мужчин. Гемофилия А и В встречается во всех расовых группах. Гемофилия A встречается примерно в четыре раза чаще, чем B. B встречается примерно у 1 из 20-30 000 живорожденных мужчин.

Гемофилию называют королевской болезнью, потому что королева Виктория, королева Англии с 1837 по 1901 год, была носительницей болезни.

Ее дочери передали мутировавший ген членам королевских семей Германии, Испании и России.

Александра, внучка королевы Виктории, которая стала русской царицей в начале 20-го века, когда она вышла замуж за царя Николая II, была носительницей. Их сын, царевич Алексей, страдал гемофилией.

Что вызывает гемофилию?

Как уже упоминалось выше, гемофилия вызвана генетической мутацией. Мутации включают гены, которые кодируют белки, необходимые в процессе свертывания крови. Симптомы кровотечения возникают из-за нарушения свертываемости крови.

  Сидеробластная анемия

Процесс свертывания крови затрагивает ряд сложных механизмов, включающих 13 различных белков, классически называемых факторами с I по XIII и написанных римскими цифрами. Если слизистая оболочка кровеносных сосудов повреждена, тромбоциты (элементы крови) собираются в поврежденную область, чтобы сформировать начальную пробку.

Эти активированные тромбоциты высвобождают химические вещества, которые запускают каскад свертывания, активируя серию из 13 белков, известных как факторы свертывания. В конечном итоге образуется фибрин, белок, который сшивается с собой, образуя сетку, которая составляет окончательный сгусток крови.

Белок, связанный с гемофилией типа A, является фактором VIII (фактор 8), а с гемофилией типа B является фактором IX (фактор 9).

Гемофилия A вызвана мутацией в гене фактора VIII, поэтому существует дефицит этого фактора свертывания крови. Гемофилия B (также называемая рождественской болезнью) возникает в результате дефицита фактора IX из-за мутации в соответствующем гене.

Состояние, называемое гемофилией С, включает дефицит фактора свертывания крови XI. Это состояние встречается гораздо реже, чем гемофилия А и В, и обычно приводит к легким симптомам. Оно также не наследуется по X-образной схеме и затрагивает лиц обоих полов.

Гемофилия A встречается чаще, чем гемофилия B. Около 80% людей с гемофилией имеют гемофилию типа A. Гемофилия типа B встречается примерно у 1 из каждых 20 000–30 000 человек. Подгруппа людей с гемофилией B имеет так называемый фенотип Лейдена, характеризующийся тяжелой гемофилией в детстве, которая улучшается в период полового созревания.

Симптомы и признаки

Болезнь может варьировать по своей тяжести, в зависимости от конкретного типа мутации (генетического дефекта). Степень симптомов зависит от уровня пораженного фактора свертывания крови. Тяжелое заболевание определяется как активность фактора

Внутренние кровотечения

Опасны своими проявлениями и последствиями кровотечения желудочно-кишечного тракта. У срыгнувшего после кормления малыша могут быть заметны следы крови, свидетельствующие о недостаточности факторов свертывания крови. Это характерно для нехватки VIII и IX факторов. Нежная оболочка желудка, пищевода может быть травмирована твердой пищей (печенье, корочка хлеба), мелкими предметами, проглоченными малышом, особенно если они имеют острые края.

Определить, где происходит кровотечение, помогут следующие симптомы:

Внутренние кровотечения
  1. Свежая алая кровь при срыгивании или в рвотных массах означает повреждение пищевода.
  2. Цвет и консистенция «кофейной гущи» свидетельствует о том, что кровотечение происходит в желудке: солянокислый гематин, образовавшийся в результате взаимодействия крови с соляной кислотой, может иметь такой вид. Кровотечение сопровождается черными жидкими каловыми массами.
  3. При наличии яркой свежей крови в каловых массах у ребенка вероятно кишечное кровотечение.

Оставлять без внимания такие симптомы нельзя, они требуют немедленного медицинского вмешательства.

Симптомы гемофилии С

У большой части пациентов, имеющих дефицит коагуляционного фактора XI менее 20%. практически не бывает какой-либо симптомати­ки или геморрагические проявления наблюдаются крайне редко и с кли­нических позиций они малозначимы. У другой части таких больных в анамнезе можно обнаружить носовые или десневые кровотечения, меноррагии, образование синяков, продолжительные кровотечения при разрезах кожи, а также геморрагии после хирургических вмеша­тельств и родов. Однако рецидивирующий геморрагический синдром, обусловливающий анемизацию, не характерен для гемофилии С. Чаще всего какие-либо травмы или хирургические манипуляции инду­цируют геморрагии при гемофилии С. Причем наиболее выраженные геморрагии бывают при снижении концентрации менее 20% после удаления зубов, тонзиллэктомии, аденэктомии, простатэктомим, т.е. при хирургической травматизации тканей, в которых повы­шена активность фибринолитической системы.

В отличие от типов А и В, спонтанные кровоизлияния в мышцы при гемофилии С практически не встречаются, а гемартрозы развиваются лишь при грубой травматизации суставов. Спонтанные геморpaгии у большего числа больных крайне редки, и нет четкой зависимости между тяжестью клинических проявлений и глубиной снижения коагуля­ционного фактора XI. Даже у разных членов одной семьи, страда­ющих гемофилией С, выраженность геморрагических проявлений сильно отличается. Случаи наличия у таких пациентов спонтанных геморрагий, а также различия клинических проявлений у гемофиликов — членов одной семьи можно объяснить возможным сочетанием этой патологии с други­ми геморрагическими дефектами (нарушение функции тромбоцитов, болезнью Виллебранда) или дефицитом TAFI, которые, вне всякого сомнения, будут изменять течение этого геморрагического заболевания. С учетом слабого соответствия выраженности геморрагического синдрома и глубины снижения коагуляционного фак­тора XI риск геморрагий после хирургических операций и родов сле­дует считать высоким при уровне этого прокоагулянта ниже 20%. Нередко можно проследить семейный характер геморрагического синдрома.

Новорожденные с гемофилией С, как правило, не имеют спонтанных кровотечений, однако кровоте­чения после обряда обрезания встречаются часто.

Поскольку концентрация коагуляционного фактора XI в крови пациентов слабо коррелирует с клинической симптоматикой, прогно­зирование рецидива кровотечения всегда затруднено. У трети пациентов с умеренным дефицитом коагуляционного фактора XI (20-50%) могут быть обнаружены эпизоды различных геморрагий.

«Рош» в гематологии

Более 20 лет компания «Рош» занимается разработкой инновационных лекарственных препаратов, которые обеспечивают значительный прогресс в лечении онкогематологических заболеваний. В настоящее время компания «Рош» прикладывает большие усилия и инвестирует в разработку инновационных способов лечения пациентов, страдающих гематологическими заболеваниями. Кроме препаратов Мабтера® (ритуксимаб), Газива® (обинутузумаб) и Венклекста® (венетоклакс) в сотрудничестве с компанией AbbVie, портфолио исследуемых лекарственных препаратов для лечения онкогематологических заболеваний компании «Рош» включает в себя Тецентрик® (атезолизумаб), конъюгат антитело-лекарственный препарат анти-CD79b (RG7596/полатузумаб ведотин) и малую молекулу – антагонист MDM2 (идасанутлин/RG7388). Кроме того, с разработкой препарата Гемлибра (эмицизумаб) – биспецифичного моноклонального антитела, предназначенного для лечения гемофилии типа А, нацеленность компании на разработку новых молекул для применения в гематологии выходит за рамки онкологии.

О компании «Рош»

Компания «Рош» входит в число ведущих компаний мира в области фармацевтики и диагностики, являясь самым крупным производителем биотехнологических лекарственных препаратов для лечения онкологических, офтальмологических и аутоиммунных заболеваний, тяжелых вирусных инфекций и нарушений центральной нервной системы. Компания «Рош» является лидером в области диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний, а также пионером в области самоконтроля сахарного диабета. Объединение фармацевтического и диагностического подразделений позволяет «Рош» быть лидером в области персонализированной медицины — стратегии, направленной на разработку эффективных медицинских решений для пациентов, с учетом индивидуальных особенностей каждого.

Компания была основана в 1896 году и на протяжении 120 лет производит современные диагностические средства и инновационные лекарственные препараты для профилактики, диагностики и лечения серьезных заболеваний, делая значительный вклад в развитие мирового здравоохранения. Тридцать препаратов «Рош», в том числе жизненно важные антибиотики, противомалярийные и противоопухолевые препараты, включены в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ. Девять лет подряд компания «Рош» признается лидером в сфере фармацевтики, биотехнологий и медико-биологических наук по показателям устойчивости индекса Доу-Джонса. Группа компаний «Рош» (штаб-квартира в Базеле, Швейцария) имеет представительства более чем в 100 странах мира, в которых, по данным 2017 года, работает более 94 000 человек. В 2017 году инвестиции компании в исследования и разработки составили 10,4 миллиардов швейцарских франков, объем продаж — 53,3 миллиарда швейцарских франков. Компании «Рош» полностью принадлежит компания Genentech, США, и контрольный пакет акций компании Chugai Pharmaceutical, Япония.

Все товарные знаки, использованные или упомянутые в данном пресс-релизе, защищены законом.

Ссылки

1. ИМП Гемлибра, 2018 г. 2. Oldenburg, J. et al. N. Engl. J. Med. 377, 809–818 (2017). 3. Young et al. ASH 2017 4. ВФГ. Рекомендации по лечению гемофилии (на англ.), 2012, [Интернет; июль 2018]. Доступно по ссылке: 5. Зозуля и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. (2018).